组蛋白乳酸化修饰（Histone Lactylation）作为一种重要的表观遗传调控机制，通过整合代谢与表观遗传信号网络，在基因表达调控及细胞命运决定中发挥关键作用。既往研究表明，该修饰广泛参与免疫调节、肿瘤发生、代谢重编程及胚胎发育等生物学过程，但其在细胞衰老及组织功能衰退中的分子机制尚不明确。解析组蛋白乳酸化修饰与衰老进程的关联，不仅有助于阐明衰老的分子基础，更为开发靶向衰老及相关退行性疾病的干预策略提供新思路。

2025年5月20日，W88优德官网陶伟课题组与中国科学技术大学生命科学与医学部谢文兵课题组合作，在Advanced Science发表题为“Histone Lactylation Antagonizes Senescence and Skeletal Muscle Aging by Modulating Aging-Related Pathways”的研究论文。该研究系统揭示了组蛋白乳酸化修饰在延缓细胞衰老及骨骼肌衰老中的核心作用，首次提出该修饰可作为新型衰老生物标志物，并从代谢-表观遗传互作的角度为衰老干预策略提供了理论依据。

研究团队发现，衰老细胞及老年小鼠骨骼肌中组蛋白乳酸化修饰水平显著降低，且乳酰辅酶A含量同步下降。通过激活缺氧诱导的糖酵解途径可有效恢复修饰水平并延缓衰老表型；而糖酵解抑制剂2-DG则进一步抑制修饰水平并加速衰老进程，证实糖酵解-乳酸代谢轴通过动态调控组蛋白乳酸化修饰参与衰老进程。基于CUT&Tag与RNA-seq的整合分析显示，组蛋白乳酸化修饰在启动子区域的富集对维持细胞周期调控及DNA修复相关基因的表达至关重要，其缺失直接导致细胞衰老相关通路的异常激活。进一步实验表明，抑制组蛋白乳酸化修饰的关键调控因子（如p300乙酰转移酶和HDAC1去乙酰化酶）可显著降低修饰水平，从而加速细胞衰老。

骨骼肌作为高代谢活性组织，其衰老伴随乳酸生成能力下降及功能衰退。本研究发现老年骨骼肌中糖酵解活性降低与组蛋白乳酸化修饰水平减少呈显著正相关。靶向抑制组蛋白乳酸化修饰酶的活性可下调DNA修复及蛋白质稳态相关通路，加速肌肉衰老；而运动干预通过增强糖酵解活性来提升组蛋白乳酸化修饰水平，进而逆转衰老过程中下调的DNA修复和蛋白质稳态相关通路，维持骨骼肌功能。这一发现首次揭示了运动通过代谢-表观遗传耦合机制延缓骨骼肌衰老的分子基础。

图1.组蛋白乳酸化修饰通过调控衰老相关通路延缓细胞衰老及骨骼肌老化

本研究系统阐明了组蛋白乳酸化修饰在细胞及组织衰老中的动态调控网络，首次揭示运动干预通过重塑代谢-表观遗传平衡改善衰老表型的作用机制，为开发基于表观遗传调控的精准抗衰老策略提供了重要理论支撑。

W88优德官网陶伟教授、张丽君副教授与中国科学技术大学生命科学与医学部谢文兵教授为本文共同通讯作者。W88优德官网2022级博士研究生孟繁举、何佳诺，已毕业博士张学斌及2020级博士研究生吕汶聪为共同第一作者，实验室中的其他成员也为本研究做出了重要贡献。感谢国家重点研发计划、教育部细胞增殖与分化重点实验室、膜生物学全国重点实验室的支持与帮助。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202412747